Leukocyttransmigration

Et afgørende led i udviklingen af aterosklerose er transmigrationen af leukocytter fra blodet til subendothelet. Leukocytter vil ikke binde sig til normalt/ikke-inflammatorisk væv, men ved indtagelsen af en høj-fedt og høj-kolesterol diet, vil der opstå en fastgørelse af leukocytter til overfladen af endothelet efter få dage (Blake et al., 2002; Lusis, 2000). Når leukocytterne har bundet sig til endothelet kan de efterfølgende migrere ind i karvæggen. Desuden vil leukocytter, ved inflammation i vævet i et blodkar, begynde at sætte sig på endothelet allerede efter få minutter (Tedder et al., 1995).

Transmigrationen af leukocytter fra blodet til subendothelet kan deles op i 3 faser:

1. fase – Rulning. Initialt strømmer leukocytten forbi overfladen af endothelet, hvor den vil lave en binding mellem selektiner og specifikke sukkermolekyler. Selektiner opdeles i L-selektin, P-selektin og E-selektin og er navngivet efter den celletype de først er blevet observeret på hhv. lymfocytter, trombocytter (platlet) og endothelceller. L-selektin er udtryk både i ikke-inflammatorisk væv og i aterosklerotisk væv (Galkina et al., 2006), hvor der sker bindinger mellem L-selektin på leukocytten og et glykoprotein på endothelvæggen. Hverken P-selektin eller E-selektin er udtryk på normale/ikke-inflammatoriske endothelceller, men er begge udtrykt på aterosklerotiske endothelceller (Davies et al., 1993; Johnson-Tidey et al., 1994).

Selektin-bindingen tillader leukocytten at rulle henover endothelets overflade, men bindingen i sig selv er ikke stærk nok til at fastholde leukocytten fuldstændigt. Denne binding og rulning er dog af vigtig karakter, da det tillader leukocytten at blive udsat for specifikke aktiveringsfaktorer som kan medføre en kraftigere binding og efterfølgende migration ind i subendothelet (Adams et al., 1994).

2. fase – Kraftig binding. Hvis leukocytten bliver udsat for specifikke aktiveringsfaktorer vil den undergå konformationsændringer og aktivere integriner på leukocytten som kan danne en kraftig binding med ICAM (intercellular cell adhesive molecule) eller VCAM (vascular cell adhesive molecule) som sidder på endothelet.

Udover, at en aterosklerose-ramt karvæg vil udsende signalstoffer som optimerer integrinet på leukocytten til at danne en kraftig binding med ICAM og VCAM på endothelet, vil mængden af ICAM og VCAM stige med udvidelsen af aterosklerose (Rohde et al., 1998) og derved øge muligheden for at danne kraftige bindinger mellem endothelet og leukocytter fra blodet.

Alle leukocytter udtrykker LFA-1, som er et medlem af beta2-underfamilien af integriner, mens VLA-4, som er et underfamiliemedlem af alfa4-integrinerne, hovedsageligt udtrykkes på monocytter og lymfocytter. LFA-1 binder sig til ICAM mens VLA-4 binder sig til VCAM (Adams et al., 1994; Galkina et al., 2007; Jang et al., 1994; Springer, 1990).

3. fase – Migration. Den kraftige binding mellem selektinerne og CAM stopper leukocyttens bevægelse i blodet og leukocytten kan nu migrere mellem endothelcellerne ind i karvæggen (Adams et al., 1994).

 

Litteratur

Adams DH, Shaw S (1994). Leucocyte-endothelial interactions and regulation of leucocyte migration. Lancet 343(8901): 831-836.

Blake GJ, Ridker PM (2002). Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. Journal of internal medicine 252(4): 283-294.

Davies MJ, Gordon JL, Gearing AJ, Pigott R, Woolf N, Katz D, et al. (1993). The expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, PECAM, and E-selectin in human atherosclerosis. The Journal of pathology 171(3): 223-229.

Galkina E, Kadl A, Sanders J, Varughese D, Sarembock IJ, Ley K (2006). Lymphocyte recruitment into the aortic wall before and during development of atherosclerosis is partially L-selectin dependent. The Journal of experimental medicine 203(5): 1273-1282.

Galkina E, Ley K (2007). Vascular adhesion molecules in atherosclerosis. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 27(11): 2292-2301.

Jang Y, Lincoff AM, Plow EF, Topol EJ (1994). Cell adhesion molecules in coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology 24(7): 1591-1601.

Johnson-Tidey RR, McGregor JL, Taylor PR, Poston RN (1994). Increase in the adhesion molecule P-selectin in endothelium overlying atherosclerotic plaques. Coexpression with intercellular adhesion molecule-1. The American journal of pathology 144(5): 952-961.

Lusis AJ (2000). Atherosclerosis. Nature 407(6801): 233-241.

Rohde LE, Lee RT, Rivero J, Jamacochian M, Arroyo LH, Briggs W, et al. (1998). Circulating cell adhesion molecules are correlated with ultrasound-based assessment of carotid atherosclerosis. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 18(11): 1765-1770.

Springer TA (1990). Adhesion receptors of the immune system. Nature 346(6283): 425-434.

Tedder TF, Steeber DA, Chen A, Engel P (1995). The selectins: vascular adhesion molecules. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 9(10): 866-873.