Insulinregulering i betacellerne

Insulin produceres og udskilles fra betaceller, som ligger i bugspytkirtlens Langerhandske øer. Der er observeret flere receptorer på betacellernes membran, som regulerer deres insulinsekretion, men det er glukoseoptaget fra blodet som har den største regulerende effekt på betacellerne.

Når glukosekoncentrationen i blodet stiger vil koncentrationsgradienten over betacellens membran bevirke at glukose transporteres ind i betacellerne ved faciliteret diffusion via GLUT2 transportører. Inde i cellerne vil glukose fosforyleres til glukose-6-fosfat (G6P) ved hjælp af enzymet glucokinase. G6P nedbrydes herefter til pyrovat via glykolysen. Pyrovat og acetyl CoA oxideres derefter i cellens mitokondrier via citronsyrecyklussen og danner 38 ATP pr. pyrovat molekyle. Dette øger den intracellulære ATP/ADP ratio og lukker derved ATP-følsomme K+-kanaler i cellemembranen. Mindsket permabilitet for K+ over cellemembranen resulterer i at membranen depolariseres og spændingsafhængige Ca++-kanaler bliver åbnet og Ca++ diffunderer ind i cellen. Den øgede Ca++-koncentration i cytoplasmaet aktiverer exocytose (udskillelse) af insulin.

Udover glukose kan aminosyrer (AA) og frie fed syrer (FFA) også øge ATP/ADP ratioen ved oxidation i mitokondrierne. Desuden kan FFA binde sig til GRP40 receptorer, som er bundet til G-proteiner, som ligger i cellemembranen. Dette aktiverer Fosforlipase C (PLC) som omdanner det membranbundne PIP2 til frit IP3 og membranbundet DAG. Efter omdannelsen sætter IP3 sig på IP3-følsomme Ca++-kanaler på det endoplasmatiske retikulum. Dette resulterer i, at Ca++ diffunderer ud i cytoplasmaet og øger Ca++-koncentrationen. Desuden sidder der muscarin receptorer (MR) i cellemembranen som ved aktivering af acetylcolin (ACh) fra parasympatiske nerveceller også aktiverer PLC via et G-protein.

GLP-1 som udskilles fra tarmen efter et måltid kan også stimulere og fremme exocytosen af insulin dog uden at øge Ca++-koncentration i cytoplasmaet. Hormonet binder sig til en G-protein bundet GLP-1 receptor som virker stimulerende på Adenyl Cyclase (AC), som hydroliserer ATP til cAMP. cAMP aktiverer proteinkinase A (PKA), som i betacellerne bl.a. forstærker Ca++ virkning på insulinudskillelsen. Dette bevirker desuden, at stimuli fra GLP-1 på betacellen ikke vil udløse sekretion af insulin med mindre Ca++-koncentration i cellen øges ved tilstedeværelse af eksempelvis forhøjet blodglukose.

Catecholaminerne adrenalin og noradrenalin som udskilles fra binyremarven kan sætte sig på en alfa2-receptor på betacellens membran. Disse receptorer er bundet til et G-protein der virker inhiberende på AC. Derfor vil stimuli af catecholaminerne mindske insulinsekretionen, da stimuli af alfa2-receptoren vil inhibere dannelsen af cAMP.

Efter udskillelsen fra betacellerne diffunderer insulin ud i et kapillærnet. Da insulin er et peptidhormon vil det blive transporteret fysisk opløst i blodbanen, fø rst ud gennem bugspytkirtlen til leveren og derefter ud i resten af kroppen.

 

Litteratur:  Koeppen BM, Stanton BA (2010) Berne & Levy Physiology. Sixth ed. Mosby Elsevier: Philadelphia, side 676-685